Alrededor de 1670 la zona de Esquel empieza a recibir sus primeros visitantes, se trataba de expediciones realizadas desde el Océano Pacífico siguiendo el camino de los Andes. Eran llevadas a cabo en gran medida por devotos religiosos de la llamada “Orden de los Jesuitas”.
La colonización se hizo esperar, precisamente algo más de un siglo desde las primeras expediciones. Por orden del Virrey Vértiz, Juan de la Piedra y Francisco Biedma fueron los encargados de construir fuertes y colonias en aquellas tierras vírgenes.
Años después la Sociedad Británica de Inmigración, solicitó a L. Jones Parry y a Luis Jones la expedición de las tierras sureñas que luego serían habitadas por colonos galeses 
Los antiguos dueños de la tierra eran grupos aborígenes. En las zonas próximas a Esquel encontramos a los Tehuelches y Mapuches, otros de los propietarios más destacados y de los cuales descienden algunos de los pobladores de la región.
Finalmente se considera como fecha de nacimiento de la ciudad el 25 de febrero de 1906, cuando Medardo Morelli realizó la primera transmisión telegráfica desde el centro de comunicaciones instalado allí durante una expedición para la extensión de la línea ferroviaria. A esta zona se la identificaba hasta entonces como Súnica y era una ramificación occidental de la Colonia 16 de octubre, población galesa cuyo núcleo original estaba a unos 25 kilómetros al sur, en la actual ciudad de Trevelin. Antes el valle había sido zona de tránsito de Tehuelches y Mapuches, de los cuales descienden algunos pobladores de la región y el nombre de la ciudad. "Esquel" proviene de la palabra tehuelche ESGEL KAIK que de acuerdo a las traducciones puede significar "ABROJAL" o "TEMBLADERAL".
Cualquiera de las dos acepciones puede ser cierta ya que en algunas épocas hay abrojos y el lugar donde se encuentra la ciudad era antiguamente una zona de mallín, que se caracteriza por ser un suelo inundado, pantanoso y cubierto por hierbas que al decir de los antiguos pobladores era el aspecto que presentaba el lugar.